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May 11, 2023

Die Kraft der Immuntherapie gibt Patienten Hoffnung

Chefredakteur Damian Doherty sprach kürzlich mit Ivana Djuretic, PhD

Chefredakteur Damian Doherty sprach kürzlich mit Ivana Djuretic, PhD, der wissenschaftlichen Leiterin und Mitbegründerin von Asher Bio, darüber, wie sie ihrer Leidenschaft für Entdeckungen im Bereich der Immuntherapie in einer Zeit der Durchbrüche auf diesem Gebiet nachgehen kann

F: Wann haben Sie sich zum ersten Mal für Immunologie interessiert?

Ivana Djuretic: Bei meinen akademischen Aktivitäten hatte ich immer die Wissenschaft im Blick. Ich verließ meine Heimat Montenegro im Jahr 1998, um mein letztes High-School-Jahr in den USA zu beenden. Während dieser Zeit suchte ich nach einer Universität, die am besten geeignet wäre, mir bei der Weiterentwicklung meiner wissenschaftlichen Interessen zu helfen. Ich habe Biochemie als Hauptfach an der University of Massachusetts studiert und schon während meines Studiums Kurse auf Graduiertenniveau in Immunologie belegt. Anschließend habe ich an der Harvard University in Immunologie promoviert.

In Harvard führte mich mein Studium auf dem Gebiet der Zytokine und der T-Zell-Differenzierung zu bahnbrechenden Entdeckungen. Ich entdeckte, dass ein Transkriptionsfaktor namens Runx3, der normalerweise die CD8-T-Zelllinie programmiert und die CD4-T-Zelllinie blockiert, später in ihrer Differenzierung auch in CD4-T-Zellen reinduziert wird, um ihre Immunfunktionen zu ermöglichen. Im Rahmen meiner Forschung habe ich Immunzellen und Zytokin-Gene verwendet, um zu untersuchen, wie Zellen in verschiedene Zelllinien/Zelltypen programmiert werden, und habe gezeigt, dass Entscheidungen über das Schicksal von Immunzellen durch Feed-Forward-Regulationskreise unter Beteiligung von Transkriptionsfaktoren und Zytokin-Genen verstärkt werden. Ich bin stolz darauf, dass meine Arbeit in Nature Immunology, Immunity und dem Journal of Experimental Medicine veröffentlicht wurde.

F: Was hat Sie dazu bewogen, in die Industrie zu wechseln, um Innovationen bei Krebsmedikamenten voranzutreiben?

AUSWEIS: Ich wollte etwas tun, das einen echten Einfluss auf die Menschen hatte und das meine Karriere näher an die Entwicklung von Behandlungen für Patienten heranführte. Aus meiner akademischen Tätigkeit wusste ich, dass das Hauptaugenmerk oft auf dem Verfassen von Arbeiten und der Durchführung von Experimenten liegt, um die eigenen Hypothesen zu beweisen. Und obwohl diese Experimente wichtig sind, stehen sie nicht immer in direktem Zusammenhang mit der Behandlung von Patienten.

Daher war ich gespannt auf meinen ersten Job in der Industrie, nämlich bei einem Biotech-Start-up, das sich auf die Entdeckung von Arzneimitteln mit kleinen Molekülen konzentriert. Als ich anfing, mehr über die Arzneimittelentwicklung zu lernen, kam mir der Gedanke, dass die Hemmung eines Signalwegs mit einem kleinen Molekül möglicherweise nicht ausreicht, um komplexe Krankheiten zu heilen, die möglicherweise wirksamer mit Arzneimittelmodalitäten behandelt werden könnten, die mehrere Signalwege beeinflussen können.

F: An welchen Arten von Arzneimittelmodalitäten haben Sie im Bereich der Immuntherapien gearbeitet?

AUSWEIS: Ich fing an, etwas über Zelltherapien und ihre möglichen Auswirkungen auf Patienten zu lernen, indem sie mehrere Signalwege aktivieren und regulieren, und das führte mich zu Celgene. Bei Celgene leitete ich Zelltherapieprogramme mit Medikamenten, die aus manipulierten Immunzellen, insbesondere allogenen [natürlichen Killerzellen] und autologen T-Zellen, hergestellt wurden, und meine Arbeit erstreckte sich von der präklinischen Entwicklung über die Einreichung von [neuen Prüfpräparaten] bis hin zur Phase I.

Nach meiner Zeit bei Celgene zog ich an die Westküste und übernahm die Leitung der Zytokinbiologie im Cancer Immunology Discovery Center von Pfizer in South San Francisco. Bei Pfizer habe ich neuartige Programme zur Krebsimmuntherapie vorangetrieben und war an hochmodernen Programmen zur T-Zell-Umleitung beteiligt, darunter bispezifische Antikörper und allogene CAR-T-Zelltherapien.

Im Bereich allogener Zelltherapien habe ich Strategien entwickelt und getestet, um deren Persistenz zu verbessern, allogene Abstoßung zu vermeiden und die CAR-T-Zellaktivität in soliden Tumoren zu steigern. Meine Arbeit an bispezifischen Antikörpern umfasste CD3-Bispezifische für die gezielte Tumortherapie und ich entwickelte eine Strategie für die T-Zell-Umleitung mit einem FLT3-Bispezifischen bei akuter myeloischer Leukämie. Ich habe auch an immunmodulierenden Biologika, einschließlich Zytokinen, gearbeitet.

F: Wie kam es zu Ihrer Entscheidung, Ihre Positionen in größeren Unternehmen aufzugeben und Unternehmer zu werden?

AUSWEIS: Ein attraktiver Aspekt der Tätigkeit in einem großen Pharmaunternehmen ist, dass es mehr Ressourcen und mehr Dinge zum Ausprobieren gibt. Ich lernte mehr über Antikörper, Biologika und biologische Modalitäten, die „zwischen“ kleinen Molekülen und Zelltherapien liegen. Mit einem Immunmodulator oder einem Zytokin könnten Sie wiederum mehrere Wege beeinflussen, aber es ist einfacher zu entwickeln als eine Zelltherapie.

Ich habe mich für diese „Zwischen“-Modalität interessiert, bei der man mit einem Agonisten mehrere Wege beeinflussen kann. Man kann es auch rational entwickeln und es stellt keine so große Herstellungsherausforderung dar wie Zelltherapien. So entstand bei mir und meinem Pfizer-Kollegen und Mitbegründer von Asher Bio, Andy Yeung, das Interesse für Immunmodulatoren und Immunagonisten. Pfizer schloss sein Discovery Center in San Francisco im Jahr 2018, und zu diesem Zeitpunkt beschloss ich, einen Sprung als Unternehmer zu wagen und gründete zusammen mit Andy Asher Bio.

F: Erzählen Sie mir von Asher Bio und Ihrem „Glühbirnen-Moment“ bei der Suche nach einem neuen Ansatz zur Entwicklung immunmodulierender Biologika.

AUSWEIS: Bei der Gründung von Asher Bio dachten wir, wir könnten die pleiotropen Einschränkungen der Interleukin-2 (IL-2)-Therapien der ersten Generation durch Cis-Targeting angehen. Pleiotropie ist ein Phänomen, bei dem ein Immunmodulator auf natürliche Weise zur gleichzeitigen Aktivierung mehrerer Immunzell-Subtypen führt, ohne dass eine selektive Wirkung möglich ist. Die Aktivierung mehrerer Immunzell-Subtypen kann aufgrund der gegensätzlichen Wirkung der verschiedenen Zell-Subtypen zu Toxizität und in einigen Fällen zu einer verringerten Wirksamkeit führen.

Unser innovativer Ansatz bei Asher Bio ermöglichte das Cis-Targeting, also die Bindung zweier Moleküle an derselben Zelle. Die auf Cis ausgerichtete Immuntherapie greift sowohl einen immunmodulatorischen Rezeptor als auch ein spezifisches Ziel an, das die Therapie auf den gewünschten Immunzelltyp richtet. Das Hauptmerkmal cis-gerichteter Immuntherapien besteht darin, dass sie sich auf ein einzelnes immunregulatorisches Ziel konzentrieren, was zu einem beispiellosen Grad an Selektivität für den Subtyp von Immuneffektorzellen führen kann, der den gewünschten Effekt auslöst – und so pleiotrope Effekte überwindet.

Im Jahr 2014 wurde eine wissenschaftliche Arbeit veröffentlicht, in der beschrieben wurde, wie ein Zytokin – Interferon Alpha – auf einen Zelltyp gezielt wirken kann. Es war nur ein einziges Beispiel. Das war aufregend, weil es sehr machbar schien und die Technologie nicht allzu kompliziert schien, aber es war noch früh. Es wurde jedoch nur mit einem Zytokin versucht. Wir stellten die große Frage: ob es bei anderen Zytokinen funktionieren würde. Und wenn es bei vielen anderen Zytokinen funktionieren würde und es eine allgemeine Regel wäre, dann wäre es erstaunlich, das als Plattform zu haben. Andy und ich kamen zu dem Schluss, dass daran einfach gearbeitet werden musste.

F: Wie sind Sie von der ursprünglichen Idee zum Beweis gekommen, dass Sie sinnvolle Medikamente entwickeln können?

AUSWEIS: Als wir mit den ersten Experimenten begannen, erwies sich unser Ansatz mit Cis-Targeting als vielversprechend. Wir sicherten uns zunächst die Finanzierung durch den Gewinn eines Preisgeldes in Höhe von 150.000 US-Dollar vom Inkubator Y Combinator in San Francisco, kurz darauf folgten weitere 1.000.000 US-Dollar, die es uns ermöglichten, Experimente durchzuführen, um das Potenzial des Cis-Targetings aufzuzeigen. Wir fanden unsere Ergebnisse erstaunlich und lernten, wie wir unsere Cis-Targeting-Technologie in den richtigen Beispielen richtig einsetzen können. Dieser Erfolg ermöglichte es uns, das Interesse eines Blue-Chip-Risikokapitalkonsortiums mit einer Serie-A-Finanzierung in Höhe von 55 Millionen US-Dollar zu wecken, gefolgt von einer Serie-B-Finanzierung in Höhe von 108 Millionen US-Dollar im Jahr 2021.

Unser Cis-Targeting-Ansatz unterscheidet sich von anderen gezielten Immuntherapien, deren Arzneimitteldesign darauf ausgerichtet ist, die Therapie auf den Ort der Krankheit zu richten, beispielsweise auf die Mikroumgebung des Tumors. Durch die Aktivierung von Rezeptoren auf Immunzellen aktivieren sie jedoch häufig viele Immunzelltypen innerhalb und außerhalb des vorgesehenen Ortes, was zu einer mangelnden Selektivität gegenüber dem Tumor und Nebenwirkungen bei gesunden Zellen führt.

Im Gegensatz dazu kann unser einzigartiger selektiver Ansatz mit cis-Targeting es uns ermöglichen, therapeutisch nur auf die Immunzelltypen abzuzielen, die bei der Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, von Bedeutung sind.

F: Erzählen Sie mir etwas über Asher Bios Pipeline an cis-zielgerichteten Immuntherapien.

AUSWEIS: Unser Hauptprogramm, AB248, ist aus unserer ersten Arbeit bei der Gründung von Asher Bio abgeleitet und untersuchte, ob eine Reduzierung der pleiotropen Aktivität von IL-2 durch die Beschränkung auf CD8-T-Zellen – die primären Effektorzellen der Antitumorwirksamkeit – zu einer Verringerung der pleiotropen Aktivität von IL-2 führen würde ein Therapeutikum mit besserer Wirksamkeit und geringerer Toxizität. Basierend auf dieser vielversprechenden Arbeit haben wir AB248 als neuartiges CD8+-T-Zell-selektives IL-2 entwickelt, das CD8+-tumortötende T-Zellen aktiviert und erweitert und gleichzeitig natürliche Killerzellen und regulatorische T-Zellen (Treg) vermeidet. Es wird derzeit allein und in Kombination mit einer PD-1-Inhibitor-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht, bei denen vorherige Standardbehandlungen versagt haben.

AB248 zeigte in mehreren präklinischen Tumormodellen eine äußerst überzeugende Antitumoraktivität und zeigte eine überlegene Wirksamkeit gegenüber anderen derzeit verfügbaren und in der klinischen Entwicklung befindlichen IL-2-Therapien zur Behandlung von Krebs. Im Gegensatz zu nativem IL-2 fördert AB248 die selektive, beispiellose Expansion von CD8+ T-Zellen. AB248 löst eine minimale Aktivierung von Tregs aus, die der produktiven Immunität entgegenwirken, und eine minimale Aktivierung anderer auf IL-2 reagierender Zelltypen, die zur dosislimitierenden Toxizität beitragen können.

Wir entwickeln außerdem AB821 weiter, ein auf CD8 gerichtetes Interleukin 21 (IL-21), das darauf ausgelegt ist, CD8+ T-Zellen selektiv über einen Signalweg zu aktivieren, der sich von IL-2 unterscheidet und zu diesem komplementär ist. IL-21 ermöglicht es T-Zellen, Tumorzellen effektiver abzutöten, indem es ihre zytotoxische Funktion verstärkt.

Über AB248 und AB821 hinaus haben wir schnell eine Pipeline von Immuntherapien entwickelt und treiben diese voran, um Patientenpopulationen mit ungedecktem medizinischem Bedarf anzusprechen. Während unser Hauptaugenmerk auf der Onkologie liegt, ermöglicht uns der modulare Charakter unserer cis-Targeting-Plattform die Nutzung anderer Immunmodulatoren und Immunzelltypen, um in weitere Therapiebereiche, einschließlich Infektions- und Autoimmunerkrankungen, zu expandieren.

F: Was waren die lohnendsten und herausforderndsten Aspekte des Unternehmertums?

AUSWEIS: Ich würde sagen, so etwas gibt es nicht. Wenn Sie die volle Verantwortung für alle Aspekte tragen, ist es sowohl herausfordernd als auch lohnend, mit einer Idee zu beginnen und Fortschritte bei der Entwicklung eines Produkts zu machen. Ich würde sagen, es gibt nichts, was einem so viel Freude bereitet, wie von der Idee bis zur Entwicklung des Produkts dabei zu sein, eng mit einem kleinen Team zusammenzuarbeiten und die volle Verantwortung für die Ergebnisse zu tragen.

Eine Sache, die dabei geholfen hat, sind die tollen Ratschläge von Kollegen und Freunden. Ich freue mich jetzt, meine Erkenntnisse und Erfahrungen mit anderen zu teilen, wenn sie ihre Reise beginnen. Wir haben alle mit den gleichen Problemen zu kämpfen, und ein Netzwerk, von dem wir lernen und Ratschläge austauschen können, ist für alle von unschätzbarem Wert.

F: Was ist der Ursprung des Namens Asher?

AUSWEIS: „Asher“ bedeutet Hoffnung, Gesundheit und Glück – genau das wollen wir mit unserem neuartigen Ansatz für Immuntherapien im Leben von Patienten wiederherstellen. Bei Asher tun wir etwas, das darauf abzielt, eine wichtige Wirkung zu erzielen, und hat es mir ermöglicht, so nah wie möglich an der Entwicklung von Behandlungen für Patienten zu sein.

Damian Doherty ist seit fast 30 Jahren in der Medien- und Verlagsbranche tätig, angefangen in den frühen Neunzigerjahren bei News Corporation. Damian hat Life-Science-Titel in den Bereichen Arzneimittelentwicklung und Präzisionsmedizin verwaltet, herausgegeben und auf den Markt gebracht. Er war vierzehn Jahre lang Feuilletonredakteur von Drug Discovery World und gründete, gründete und redigierte 2014 das Journal of Precision Medicine. Parallel dazu gründete und organisierte Damian den Precision Medicine Leaders' Summit, eine globale, umfassende dreitägige Konferenz für Führungskräfte das läuft noch heute. Er war 2019 Herausgeber des AIMed-Magazins, bevor er Photo51Media ins Leben rief, eine Plattform zur Beleuchtung unerzählter, fesselnder Geschichten in der Präzisionsmedizin. Damian kam 2021 zu Mary Ann Liebert, um das neue Rebranding und den Relaunch von Clinical OMICS zu Inside Precision Medicine zu steuern

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